帕金森病

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帕金森病(Parkinson's disease,简称PD)又称"震颤麻痹",巴金森氏症柏金逊症,是一种常见于中老年的神经系统变性疾病,多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢,手脚或身体的其它部分的震颤,身体失去了柔软性,变得僵硬。最早系统描述该病的是英国的内科医生詹母.帕金森,当时还不知道该病应该归入哪一类疾病,称该病为“震颤麻痹”。 帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病,在≥65岁的人群中,1%患有此病;在>40岁的人群中则为0.4%.本病也可在儿童期或青春期发病。

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发病原因

迄今为止,PD的病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。

1)年龄老化:帕金森主要发生于中老年人,40岁以前发病少见,提示老龄与发病有关。研究发现,自30岁以后,黑质多巴胺能神经元酪氨酸氧化酶多巴脱羧酶活力,纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少。然而,仅少数老年人患此病,说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病,年龄老化只是本病发病的促发因素。

2)环境因素:流行病学调查结果发现,帕金森病的患病率存在地区差异,所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质,损伤了大脑神经元

3)遗传易患性。近年在家族性帕金森病患者中曾发现a共同核素基因的Alα53THr突变。但以后多次未被证实。

4)家族遗传性:医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向,有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。

目前普遍认为,帕金森并非单一因素,多种因素可能参于其中。遗传因素可使患病易感性增加,只有与环境因素及衰老的相互作用下,通过氧化应激线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡免疫异常等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病。

发病机制

PD与纹状体内的多巴胺(DA)含量显著减少有关。目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。

前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低,黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调,胆碱能神经元活性相对增高,使锥体外系功能亢进,发生震颤性麻痹。

后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因,即在氧化应激时,PD患者DA氧化代谢过程中产生大量H2O2和超氧阴离子,在黑质部位Fe2+催化下,进一步生成毒性更大的羟自由基,而此时黑质线粒体呼吸链复合物I活性下降,抗氧化物(特别是谷胱甘肽)消失,无法清除自由基,因此,自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA,最终导致神经元变性

1997年,美国国家卫生研究院的波利摩罗普洛斯(Mihael H. Polymeropoulos)及同事,研究意大利与希腊家庭中,出现家族遗传性帕金森氏症的患者,在α-synuclein这种蛋白质的基因中,找到一种基因突变。这种突变属于自体显性突变,意思就是说,只要从父亲或母亲遗传到这种突变,就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突变极罕见,而且对全球这么多帕金森氏症患者来说也不显著,在患者中所占的比例远低于1%。但是发现蛋白质与帕金森氏症之间的关联,引发了许多研究。部份原因是不管α-synuclein蛋白是否正常,都是蛋白堆块中的一种蛋白质。研究人员认为,进一步了解突变如何造成帕金森氏症,或许可以提供一些线索,了解偶发性疾病患者脑中,制造多巴胺的黑质细胞路易体的形成机制。

α-synuclein 基因制造的蛋白质很小,只含有144个胺基酸,据信与细胞间的讯号沟通有关。突变会造成蛋白质胺基酸序列的微小变化。事实上,目前已知有几种这样的突变,其中两种会造成序列上某一个胺基酸改变。果蝇线虫与小鼠的研究显示,如果突变α-synuclein的产量很高,就会造成多巴胺细胞退化与运动缺失。其他研究则显示,突变的α-synuclein无法正常摺叠,而且会堆积在路易体。突变的α-synuclein也会抑制泛素–蛋白分解体系统,因而不会受蛋白分解体分解。此外,最近的证据也逐渐显示,额外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏症。

1998年,也就是发现α-synuclein突变后的一年,日本顺天堂大学的水野美邦与庆应大学的清水信义,在另一群家族遗传性帕金森氏症患者身上,找到了第二个突变基因parkin 。这种突变大多在40岁以前诊断出帕金森氏症的患者身上发现;越早发病的人越有可能是因为parkin 突变的结果。这种突变属于自体隐性突变,虽然从双亲身上各遗传一个突变基因的人最终会发病,但只带一个缺失基因的人,罹患帕金森氏症的风险也会比较高。parkin 突变似乎比α-synuclein 基因的突变更常见,但目前还没有足够的统计数字能够证实。

parkin 基因所产生的蛋白质称为帕金蛋白(parkin protein),它带有许多蛋白质都有的一些胺基酸序列(称为功能区)。最有趣的是两个称为RING的功能区,有RING功能区的蛋白质都参与了蛋白质分解的过程。现在的研究发现指出,在类帕金森氏症患者身上,神经元死亡的原因,有部份是因为蛋白质清除系统的泛素化过程出了问题,因为帕金蛋白会将泛素接到摺叠错误的蛋白质,没有这个步骤,就不会有泛素的标示,蛋白质就无法清除。最近我们的研究指出,路易体中一种称为BAG5的蛋白质,可以和帕金蛋白结合,并抑制帕金蛋白的功能,造成多巴胺神经元的死亡。

有趣的是,在某些parkin 突变的帕金森氏症患者身上,并没有发现到黑质神经元有路易体。这项观察显示,除非泛素接到蛋白质的过程正常运作,蛋白质可能不会聚在一起。这项观察也暗示,有害蛋白质没有聚集在路易体时,可能会为细胞带来灾难。因为parkin 突变的患者很早就会出现帕金森氏症,可能是因为他们缺乏一开始时,将有毒的蛋白质堆积以隔离的保护作用。

其他新近的发现,则凸显更多遗传造成的细胞机具的混乱。2002年,荷兰鹿特丹伊莱玆马斯医学研究中心的波尼法蒂(Vincenzo Bonifati)及同事,在荷兰与意大利的家族中,找到了一种叫DJ-1 基因的突变。这种突变像parkin ,会造成自体隐性遗传的帕金森氏症。研究人员也在家族遗传性帕金森氏症患者身上,发现到另一种叫做UCHL1 基因的突变。《科学》有一篇文章指出,PINK1 基因的突变可能会造成黑质细胞的代谢缺失与死亡。另一项研究则找到一种叫LRRK2 的基因,这个基因会制造一种叫做震颤素(dardarin)的蛋白质(患者来自法国与西班牙交界的巴斯克区域,当地居民称这种症状为dardarin,意指“震颤”)。这种蛋白质也与代谢有关,而且出现在家族遗传性的帕金森氏症患者中。不过,研究人员只要再一些时间,就可以真正了解这些突变是怎么造成问题的。  

临床表现

人们对该病进行了更为细致的观察,发现除了震颤外,尚有肌肉僵直、写字越写越小等其它症状,但是四肢的肌肉的力量并没有受损,认为称麻痹并不合适,所以建议将该病命名为“帕金森病”。   

静止性震颤

震颤往往是发病最早期的表现,通常从某一侧上肢远端开始,以拇指食指及中指为主,表现为手指象在搓丸子或数钞票一样的运动。然后逐渐扩展到同侧下肢和对侧肢体,晚期可波及下颌、唇、舌和头部。在发病早期,患者并不太在意震颤,往往是手指或肢体处于某一特殊体位的时候出现,当变换一下姿势时消失。以后发展为仅于肢体静止时出现,例如在看电视时或者和别人谈话时,肢体突然出现不自主的颤抖,变换位置或运动时颤抖减轻或停止,所以称为静止性震颤,这是帕金森病震颤的最主要的特征。 震颤在病人情绪激动或精神紧张时加剧,睡眠中可完全消失。震颤的另一个特点是其节律性,震动的频率是每秒钟 4-7 次。这个特征也可以帮助我们区别其它的疾病,如因舞蹈病小脑疾患、还有甲状腺机能亢进等引起的疾病。 

肌肉僵直

帕金森病患者的肢体和躯体通常都失去了柔软性,变得很僵硬。病变的早期多自一侧肢体开始。初期感到某一肢运动不灵活,有僵硬感,并逐渐加重,出现运动迟缓、甚至做一些日常生活的动作都有困难。如果拿起患者的骼膊或腿,帮助他活动关节,你会明显感到他的肢体僵硬,活动其关节很困难,象在来回折一根铅管一样。如果患肢同时有震颤,则有断续的停顿感,就象两个咬合的齿轮转动时的感觉。    

运动迟缓

在早期,由于上臂肌肉和手指肌的强直,病人的上肢往往不能作精细的动作,如解系鞋带、扣纽扣等动作变得比以前缓慢许多,或者根本不能顺利完成。写字也逐渐变得困难,笔迹弯曲,越写越小,这在医学上称为“小写症”。面部肌肉运动减少,病人很少眨眼睛,双眼转动也减少,表情呆板,好象戴了一副面具似的,医学上称为“面具脸”。行走时起步困难,一旦开步,身体前倾,重心前移,步伐小而越走越快,不能及时停步,即 “慌张步态”。行进中,患侧上肢的协同摆动减少以至消失;转身困难,要用连续数个小碎步才能转身。因口、舌、鄂及咽部肌肉的运动障碍,病人不能自然咽下唾液,导致大量流涎。言语减少,语音也低沉、单调。严重时可导致进食饮水呛咳。病情晚期,病人坐下后不能自行站立,卧床后不能自行翻身,日常生活不能自理。

特殊姿势

尽管患者全身肌肉均可受累,肌张力增高,但静止时屈肌张力较伸肌高,故病人出现特殊姿势:头前倾、躯干略屈、上臂内收、肘关节弯曲、腕略伸、指掌关节弯曲指间关节伸直,拇指对掌,髋及膝关节轻度弯曲。  

疼痛

很多患者都会出现疼痛,虽然没有严重到必须吃止痛药的地步,但疼痛有时会非常令病人苦恼。疼痛的表现是多方面的,可以表现为肩颈部痛、头痛腰痛,出现最多的症状是手臂或腿的酸痛,局部的肌肉僵直是其主要原因。

治疗帕金森病肌肉僵直引起的疼痛,补充左旋多巴有很好的疗效,多数病人在药物起效时随着肌肉僵直的缓解而缓解。但在用药的后期,少数患者在左旋多巴起效的高峰期反而会出现下肢,尤其是足趾痉挛性疼痛。出现这种情况往往比较难处理,因为这显然是左旋多巴的副作用,减少剂量往往可以减轻痛性痉挛的症状,但同时又使帕金森病的症状不能很好缓解。遇到这种情况,医生往往是采用减少每次左旋多巴的用量,但增加给药的次数,或者增加多巴胺受体激动剂的药量。如果不能奏效,可以尝试局部注射毒素方法,可以起到缓解的作用。

感觉异常

帕金森病患者还会有身体的某些部位出现异常的温热或是寒冷的症状,出现异常温热感觉的病人多一些。这种异常的温度感多出现在手、脚。还有患者的异常感觉在身体的一侧或是出现在体内,如感到胃部或是下腹部不适。病人中出现异常发热感的情况比较多见,身体的某些部位甚至会出现一种烧灼感。一个得了帕金森病十多年的老年妇女有严重的腰部烧灼感。当药物失效时,其烧灼的感觉会更加严重,但当调整病人的用药有效地控制病情时,其症状也会得到改善。说明这种异常感觉还是帕金森病本身的症状。

对这种症状用麻醉药物治疗无效也缺乏特异性疗法,通常对帕金森氏病的治疗会对这种症状有所改善,有时加用一种叫卡马西平的药物会有一些效果。  

吞咽困难

在帕金森病的晚期,会出现吞咽困难。

现在,除了帕金森病本身造成吞咽障碍以外,各地都有一些手术后造成的吞咽障碍,其结果比前者更加严重,而且抗帕金森病治疗对它是无效的。其原因是双侧苍白球切开术或其它术式造成的吞咽麻痹,是一种器质性的损害,很难恢复。这种情况除了功能锻炼和慢慢恢复外,没有什么好的方法。  

言语障碍

言语障碍是帕金森病患者的常见症状,表现为语言不清、说话音调平淡,没有抑扬顿挫、节奏单调等等。  

其 他

可有植物神经功能紊乱现象,如唾液和皮脂腺分泌增多,汗分泌增多或减少,大、小便排泄困难和直立性低血压。少数病人可合并痴呆抑郁等精神症状。

除了上面介绍的症状之外,帕金森病患者还有以下一些特殊症状:

油脂面 帕金森病病人的前额总是油光发亮。

流涎 有很多帕金森病的患者经常出现流口水的现象,严重者需要别人拿着手帕不停地为他擦拭。研究发现病人的唾液分泌并没有增加,而是因帕金森病人吞咽反射困难,自动吞咽动作的减少使唾液在口腔内淤积的原因,淤积的量大了唾液就会自动流出。因此,患者要经常有意识的将唾液吞咽下去可减少流口水。对年轻的患者,应用抗胆碱药物如安坦可以抑制唾液的分泌。

膀胱刺激症状 部分帕金森病患者往往一天中要上洗手间数次,尤其是晚上夜尿的次数多,并因此导致失眠尿意有时是不可遏制的,加上患者本身行动缓慢,很容易导致尿湿裤子。

下肢肿胀 帕金森病病人有时会出现下肢的肿胀现象,主要出现在脚部,严重时会波及小腿。通常在先出现障碍的那一侧下肢。那些有显著运动迟缓的病人,脚部肿胀更容易见到。它通常在晚间睡眠之后减轻或消失,但是白天又会逐渐变得严重起来。出现的原因是由于帕金森病患者缺乏活动,不能通过腿部的活动和肌肉的收缩来把静脉血液挤压到心脏,使静脉血淤积在静脉血管中,组织液外渗,引起脚部和踝关节的浮肿。

严重时,可以采取些对症的治疗方法,如用一些利尿性药物。晚上睡觉时,可将脚垫高一些,这样有利于静脉回流,减轻水肿

出现上述情况,往往与帕金森病的症状控制不好有关,抗帕金森病的治疗在减轻帕金森病症状的同时,膀胱的症状也随之得到改善。值得一提的是多巴胺受体激动剂协良行对改善帕金森病患者的膀胱症状有较好的作用。

如果通过抗帕金森病的治疗,症状不见好转,则应考虑是否合并有其它疾病,如是否有泌尿系的炎症、男性患者是否有前列腺肥大等,可以让泌尿科的医生检查一下,采取对症治疗。  

临床诊断

提示本病的早期体征有眨眼动作的减少,面部表情的缺乏,各种动作的减少,与姿势反射的障碍.在疾病初期大约70%病例有震颤,但往往随着疾病的进展震颤也会有所减弱.虽然偶尔僵直可能很轻微或甚至缺如,但如果只有震颤而不具备上述这些征象,则应考虑其他的诊断,或有需要在以后再进行复查,因为如果病人的确患有帕金森病则陆续会出现新的体征.最常与帕金森病发生混淆的是原发性震颤(见上文震颤),但原发性震颤的病人面部表情正常,动作的速度也正常,而且无步态障碍.而且原发性震颤是动作性震颤,不是在帕金森病中最常见的静止性震颤.自发性动作有所减少,伴有因风湿性关节炎引起的小步步态,轻度抑郁或痴呆的老年人与帕金森病病人的区别可能比较困难.继发性帕金森综合征的病因可从病史中了解到。

辅助检查

1.血清肾素活力降低、酪氨酸含量减少;黑质纹状体内NE、5-HT含量减少,谷氨酸脱羧酶(GAD)活性较对照组降低50%。

2.CSF中GABA下降,CSF中DA和5-HT的代谢产物HVA含量明显减少。

3.生化检测 放免法检测CSF生长抑素含量降低。尿中DA及其代谢产物3-甲氧酪胺、5-HT和肾上腺素、NE也减少。

4.CTMRI影像表现 由于帕金森病是一种中枢神经系统退性变疾病病理变化主要在黑质、纹状体、苍白球尾状核以及大脑皮质等处,所以,CT影像表现,除具有普遍性脑萎缩外,有时可见基底节钙化。MRI除能显示脑室扩大等脑萎缩表现外,T2加权像在基底节区和脑白质内常有多发高信号斑点存在。

5.SPECT影像表现

鉴别诊断

1. 脑炎后帕金森综合征

通常所说的昏睡性脑炎所致帕金森综合症,已近70年未见报道,因此该脑炎所致脑炎后帕金森综合症也随之消失。近年报道病毒性脑炎患者可有帕金森样症状,但本病有明显感染症状,可伴有颅神经麻痹、肢体瘫痪抽搐昏迷等神经系统损害的症征,脑脊液可有细胞数轻~中度增高、蛋白增高、糖减低等。病情缓解后其帕金森样症状随之缓解,可与帕金森病鉴别。

2. 肝豆状核变性

隐性遗传性疾病、约1/3有家族史,青少年发病、可有肢体肌张力增高、震颤、面具样脸、扭转痉挛等锥体外系症状。具有肝脏损害,角膜K-F环及血清铜蓝蛋白降低等特征性表现。可与帕金森病鉴别。

3. 特发性震颤

显性遗传病,表现为头、下颌、 肢体不自主震颤,震颤频率可高可低,高频率者甚似甲状腺功能亢进;低频者甚似帕金森震颤。本病无运动减少、肌张力增高,及姿势反射障碍,并于饮酒后消失、心得安治疗有效等可与原发性帕金森病鉴别。

4. 进行性核上性麻痹

本病也多发于中老年,临床症状可有肌强直、震颤等锥体外系症状。但本病有突出的眼球凝视障碍、肌强直以躯干为重、肢体肌肉受累轻而较好的保持了肢体的灵活性、颈部伸肌张力增高致颈项过伸与帕金森病颈项屈曲显然不同,均可与帕金森病鉴别。

5. Shy_Drager综合征:

临床常有锥体外系症状,但因有突出的植物神经症状,如:晕厥、直立性低血压、性功能及膀胱功能障碍,左旋多巴制剂治疗无效等,可与帕金森病鉴别。

6. 药物性帕金森综合征

过量服用利血平氯丙嗪氟哌啶醇及其他抗抑郁药物均可引起锥体外系症状,因有明显的服药史、并于停药后减轻可资鉴别。  

帕金森的并发症

1、损伤是帕金森病不可忽视的并发症。随着病情的发展,震颤、僵直、协调功能障碍,会逐渐累及运动功能,脚下遇到障碍物时容易跌跤甚至可发生骨折等损伤。冬天结冰及雨天湿滑的路面,厕所及浴室潮湿光滑的瓷砖地板,对于动作迟钝、步履不稳的帕金森病病人都是危险的场所,要格外小心,避免摔跌。

2、常并发心理障碍和智能减损,尤多见于晚期病人。帕金森病表现的肢体震颤、僵直、动作笨拙以及缺乏面部表情而呈现的面具脸,兼之说话含混不清,语调单一,音量降低,流口水等,使病人感到有失大雅,心理上常有自卑感,不愿参加社会活动,不去公共场所,疏于人际交往。在治疗中及疾病发展过程中,还可见到失眠焦虑抑郁痴呆等。

3、由于植物神经功能障碍,导致消化系统并发症的发生。表现为:①营养障碍和水电解质 紊乱,与吞咽困难、饮食减少、液体补充不足有关。吞咽困难是因为咽部肌肉的协调动作发生障碍,咀嚼的速度减慢,其结果是进食缓慢而更长时间地咀嚼,使食物在口腔咽喉部堆积;如进食过快则可导致噎塞和呛咳。②食管扩张,假憩室形成,食管扩约肌功能不良,胸骨后有烧灼感。放射学证明有胃、食管返流。③胃排空延迟,有人统计约占55%,表现为餐后饱胀、恶心呕吐。④小肠运动功能不良,由此产生腹胀感。放射学检查提示小肠扩张。⑤结肠功能不良,主要表现为便秘,其高发生率(50%~67%)和顽固性给病人带来痛苦,使医生治疗棘手。消化系统的各种并发症有其相同的病理生理基础,都是由于胃肠平滑肌过度紧张,运动缓慢,相互协调不良所致。

4、感染是对帕金森病构成威胁的并发症。一般的呼吸道感染发热都会使本病症状加重。病人由于免疫功能低下感冒经常发生,也容易罹患支气管炎肺炎胃肠炎等,晚期卧床的病人,完全丧失生活自理能力,不能独立起坐,甚则不能自行翻身,兼之营养不良皮肤受压,常致褥疮坠积性肺炎吸入性肺炎心功能衰竭是晚期病人常见的并发症,最终可以导致死亡。尿频也常成为帕金森病人求医的原因,尤其夜间尿频给病人带来不少麻烦。男性病人常合并前列腺肥大,可导致排尿困难。女性病人因护理不周,尿便浸渍等,可造成泌尿系统反复感染直至肾功能损害。感染、败血症是导致本病晚期死亡的重要原因。

5、肢体挛缩、畸形关节僵硬等主要见于本病的晚期。故对早、中期病人应鼓励其多运动,为晚期病人多做被动活动,以延缓肢体并发症。  

治疗

治疗方法的差异

多年临床观察结果表明,采取不同的治疗行为,帕金森病患者病情的变化差异十分显著:

1.在发病早期就开始接受合理治疗的患者,绝大多数能够延缓病情的发展,病情相对稳定,生活基本能够自理。

2.虽然治疗,但时常中断的患者,大多不能很好地控制病情,病情会出现反复及不同程度加重。

3.发展到晚期才开始治疗的患者,病情往往已很严重,现有的治疗手段对改善病症也很有限,患者通常会出现明显的残障。    

帕金森的西医治疗

早期治疗

PD早期黑质-纹状体系统存留的DA神经元代偿地增加DA合成,推荐采用理疗(按摩、水疗)和体育疗法(关节活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操练)等,争取患者家属配合,鼓励患者多主动运动,尽量推迟药物治疗时间。若疾病影响患者日常生活和工作,需药物治疗。

药物治疗

PD目前仍以药物治疗为主,恢复纹状体DA与Ach递质系统平衡,应用抗胆碱能和改善DA递质功能药物,改善症状,不能阻止病情发展。

用药原则:①从小剂量开始,缓慢递增,尽量用较小剂量取得满意疗效;②治疗方案个体化,根据患者年龄、症状类型和程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物;③不应盲目加用药物,不宜突然停药,需终生服用;④PD药物治疗复杂,近年来推出的辅助药物DR激动药MAO-B抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)等,与复方多巴合用可增强疗效、减轻症状波动、降低复方多巴剂量,单独使用疗效不理想,应权衡利弊,适当选择联合用药

(1)抗胆碱能药:对震颤和强直有效,对运动迟缓疗效较差,适于震颤明显年龄较轻患者。常用安坦(artane)1~2mg口服,3次/d;开马君(kemadrin)2.5mg口服,3次/d,逐渐增至20~30mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton)等,作用与安坦相似。副作用包括口干视物模糊便秘排尿困难,严重者有幻觉、妄想。青光眼前列腺肥大患者禁用,可影响记忆功能,老年患者慎用。

(2)金刚烷胺(amantadine):促进DA在神经末梢释放,阻止再摄取,并有抗胆碱能作用,是谷氨酸拮抗药,可能有神经保护作用,可轻度改善少动、强直和震颤等,早期可单独或与安坦合用。起始剂量50mg,2~3次/d,1周后增至100mg,2~3次/d,一般不超过300mg/d,老年人不超过200mg/d。药效可维持数月至1年。副作用较少,如不安、意识模糊下肢网状青斑、踝部水肿心律失常等,肾功能不全癫痫、严重胃溃疡肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。也可用其衍生物盐酸美金刚烷(memantine hydrochloride)。

(3)左旋多巴(L-dopa)及复方左旋多巴:L-dopa是治疗PD有效药物或金指标。作为DA前体可透过血脑屏障,被脑DA能神经元摄取后脱羧变为DA,改善症状,对运动减少有特殊疗效。由于95%以上的L-dopa在外周脱羧成为DA,仅约1%通过BBB进入脑内,为减少外周副作用,增强疗效,多用L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)按4∶1制成的复方制剂(复方L-dopa),用量较L-dopa减少3/4。

复方L-dopa剂型:包括标准片、控释片、水溶片等。标准片如美多巴(madopar)和帕金宁(sinemet):①Madopar由L-dopa与苄丝肼按4∶1组成,美多巴250为L-dopa 200mg+苄丝肼50mg,美多巴125为L-dopa100mg+苄丝肼25mg;国产多巴丝肼胶囊成分与美多巴相同;②帕金宁(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-dopa与卡别多巴按4∶1组成。

控释剂包括两种:①息宁控释片(sinemet CR):L-dopa 200mg+卡别多巴50mg,制剂中加用单层分子基质结构,药物不断溶释,达到缓释效果,口服后120~150min达到血浆峰值浓度;片中间有刻痕,可分为半片服用,保持缓释特性;②美多巴液体动力平衡系统(Madopar-HBS):L-dopa 100mg+苄丝肼25mg及特殊赋形剂组成,胶囊溶解时药物基质表面形成水化层,通过弥散作用逐渐释放。

水溶片有弥散型美多巴(madopar dispersible),剂量为125mg,由L-dopa 100mg+苄丝肼25mg组成。其特点易在水中溶解,便于口服,吸收迅速,很快达到治疗阈值浓度,使处于“关闭”状态的PD患者在短时间内(10min左右)迅速改善症状,且作用维持时间与标准片基本相同。该剂型适用于有吞咽障碍或置鼻饲管、清晨运动不能、“开”期延迟、下午“关”期延长、剂末肌张力障碍的PD患者。

用药时机:何时开始复方L-dopa治疗尚有争议,长期用药会产生疗效减退、症状波动及运动障碍并发症。一般应根据患者年龄、工作性质、疾病类型等决定用药。年轻患者可适当推迟使用,早期尽量用其他抗PD药,患者因职业要求不得不用L-dopa时应与其他药物合用,减少复方L-dopa剂量。年老患者可早期选用L-dopa,因发生运动并发症机会相对较少,对合并用药耐受性差。

用药方法:从小剂量开始,根据病情逐渐增量,用最低有效量维持。①标准片:复方L-dopa开始用62.5mg(1/4片),2~3次/d,根据需要逐渐增至125mg,3~4次/d;最大剂量不超过250mg,3~4次/d;空腹(餐前1h或餐后2h)用药疗效好;②控释片:优点是减少服药次数,有效血药浓度稳定,作用时间长,可控制症状波动;缺点是生物利用度较低,起效缓慢,标准片转换成为控释片时每天剂量应相应增加并提前服用;适于伴症状波动或早期轻症患者;③水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10min起效,作用维持时间与标准片相同,适于吞咽障碍、清晨运动不能、“开关”现象和剂末肌张力障碍患者。

副作用:周围性副作用常见恶心呕吐低血压和心律失常(偶见)等,用药后可逐渐适应,餐后服药、加用吗叮啉可减轻消化道症状。中枢性副作用包括症状波动、运动障碍和精神症状等,症状波动和运动障碍是常见的远期并发症,多在用药4~5年后出现。闭角型青光眼、精神病患者禁用。

(4)DA受体激动药:DA包括五种类型受体,D1R和D2R亚型与PD治疗关系密切。DR激动药共同作用特点是:①直接刺激纹状体突触后DR,不依赖于DDC将L-dopa转化为DA发挥效应;②血浆半衰期(较复方多巴)长;③可能对黑质DA能神经元有保护作用。早期DR激动药与复方多巴合用,不仅能提高疗效,减少复方多巴用量,且可减少或避免症状波动或运动障碍发生。

适应证:PD后期患者用复方多巴治疗产生症状波动或运动障碍,加用DR激动药可减轻或消除症状,减少复方多巴用量。疾病后期因黑质纹状体DA能系统缺乏DDC,不能把外源性L-dopa脱羧转化为DA,用复方多巴完全无效,用DR激动药可能有效。单用DA受体激动药疗效不佳,一般主张与复方L-dopa合用,发病年龄轻的早期患者可单独应用。应从小剂量开始,渐增量至获得满意疗效而不出现副作用。副作用与复方L-dopa相似,症状波动和运动障碍发生率低,体位性低血压和精神症状发生率较高。

常用制剂:主要是溴隐亭培高利特。①溴隐亭(bromocriptine):激活D2受体,开始0.625mg/d,每隔3~5天增加0.625mg,通常治疗剂量7.5~15mg/d,分3次服;副作用与左旋多巴类似,错觉和幻觉常见,精神病史患者禁用,相对禁忌证包括近期心肌梗死、严重周围血管病和活动性消化性溃疡等;②培高利特(pergolide):激活D1和D2两类受体,开始0.025mg/d,每隔5天增加0.025mg,一般有效剂量0.375~1.5mg/d,最大不超过2.0mg/d,1~3h达血浆峰值浓度,半衰期较长(平均30h),较溴隐亭抗PD作用稍强,作用时间亦长,溴隐亭治疗无效时改用培高利特可能有效;③泰舒达缓释片(trastal SR):化学成分为吡贝地尔,是选择性D2/D3多巴胺受体激动药,剂量为150~250mg/d,对中脑-皮质边缘叶通路D3R有激动效应,改善震颤作用明显,对强直和少动也有作用;④麦角乙脲(lisuride):具有较强选择性D2R激动作用,对D1R作用很弱,从小剂量开始,0.05~0.1mg/d,逐渐增量,平均有效剂量为2.4~4.8mg/d;按作用-剂量比,作用较溴隐亭强10~20倍,半衰期短(平均2.2h),作用时间短,为水溶性,可静脉或皮下输注泵应用,用于复方多巴治疗出现明显“开-关”现象;⑤阿朴吗啡(apomorphine):D1和D2R激动药,可显著减少“关期”状态,对症状波动,尤其“开-关”现象和肌张力障碍有明显疗效,采取笔式注射法给药后5~15min起效,有效作用时间60min,每次给药0.5~2mg,每天可用多次,便携式微泵皮下持续灌注法可使患者每天保持良好运动功能;也可经鼻腔给药,但长期用药可刺激鼻黏膜;⑥卡麦角林(cabaser):是所有DR激动药中半衰期最长(70h),作用时间最长,适于PD后期长期应用复方多巴产生症状波动和运动障碍患者,有效剂量2~10mg/d,平均4mg/d,只需1次/d,较方便;⑦普拉克索(Pramipexole,0.125mg,3次/d,逐渐加量至0.5~1.0mg,3次/d)和罗吡尼洛(Ropinirole,0.25mg,3次/d,逐渐加量至2~4mg,3次/d),均非麦角衍生物,无麦角副作用,用于早期或进展期PD,症状波动和运动障碍发生率低,常见意识模糊、幻觉及直立性低血压

(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂:抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量。合用复方L-dopa有协同作用,减少L-dopa约1/4用量,延缓开关现象,有神经保护作用。常用思吉宁(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5~5mg,2次/d,宜早、午服用,傍晚服用可引起失眠。副作用有口干、胃纳少和体位性低血压等,胃溃疡患者慎用。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制剂,目前临床应用报道不多。

有学者主张此类药与维生素E合用,称DATA-TOP方案(deprenyl and tocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism),作为神经保护剂用于早期轻症患者,可能延缓疾病进展。维生素E是天然自由基清除剂,有抗氧化作用,PD早期尤其未经治疗患者用维生素E与丙炔苯丙胺可能减缓黑质细胞变性、延缓疾病进展。近年国外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服,1次/d,渐加至2.5mg,2次/d,再加至5mg,2次/d;同时服用维生素E 2000U,1次/d。但目前对此方案仍有争议,须继续观察评价。

(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂:抑制L-dopa外周代谢,维持L-dopa稳定血浆浓度,加速通过BBB,阻止脑胶质细胞内DA降解,增加脑内DA含量。与美多巴或息宁合用增强后者疗效,减少症状波动反应,单独使用无效。副作用可有腹泻头痛多汗、口干、转氨酶升高腹痛、尿色变浅等,用药期间须监测肝功能

常用制剂:①托可朋(tolcapone):亦名答是美(tasmar),100~200mg口服,3次/d,副作用有腹泻、意识模糊、运动障碍和转氨酶升高等,应注意肝脏毒副作用;具有周围和中枢COMT抑制作用,临床试验显示,应用复方多巴疗效减退的69例PD加用托可朋100~150mg,3次/d,疗程6个月,有效率98.5%,无明显毒副作用,可与复方多巴和MAO-B抑制剂合用;②恩他卡朋(entacapone):亦名珂丹(comtan),是周围COMT抑制剂,100~200mg口服,5次/d为宜,与托可朋不同的是迄今无严重肝功能损害报道。

(7)兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗药及释放抑制剂:EAA可损害黑质细胞,抑制剂有神经保护作用,可增强L-dopa作用。但目前尚无临床有效治疗的报道。

(8)铁螯合剂:PD患者黑质Fe2 浓度明显增加,铁蛋白含量显著减少。给予铁螯合剂可降低Fe2 浓度,减少氧化反应。目前常用21-氨基类固醇(21-aminosteroide),可通过血脑屏障与Fe2 结合,抑制脂质过氧化,对黑质细胞有保护效应。

(9)神经营养因子(neurotrophic factors):对神经元发育、分化及存活起重要作用,选择性作用于DA能神经元的神经营养因子有助于PD防治。神经营养因子包括酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF)、上皮生长因子(EGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin对中脑DA能神经元特异性强。

(10)中药针灸对PD治疗有一定的辅佐作用,需与西药合用,单用疗效不理想。

外科治疗

立体定向手术治疗PD始于20世纪40年代,近年来随着微电极引导定向技术的发展,利用微电极记录和分析细胞放电特征,可精确定位引起震颤和肌强直的神经元,达到细胞功能定位,可显著提高手术疗效和安全性。手术可纠正基底节过高的抑制性输出,适应证为药物治疗失效、不能耐受或出现运动障碍(异动症)的患者,年龄较轻,症状以震颤、强直为主且偏于一侧者效果较好,术后仍需用药物治疗。

(1)苍白球毁损术(pallidotomy):近年来随着微电极引导定向技术的发展,使定位精确度达到0.1mm,进入到细胞水平,达到准确功能定位,确定电极与苍白球各结构及相邻视束内囊的关系,有助于寻找引起震颤和肌张力增高的神经元。用此法确定靶点,手术效果较好,改善PD运动症状,尤其运动迟缓,很少产生视觉受损等并发症。

(2)丘脑毁损术:是用立体定向手术破坏一侧丘脑腹外侧核、豆状襻及丘脑底核,对PD的震颤疗效较好,最佳适应证是单侧严重震颤。单侧丘脑毁损术并发症较少,双侧毁损术可引起言语障碍吞咽困难精神障碍等并发症,不主张采用。

(3)深部脑刺激疗法(deep brain stimulation,DBS):是将高频微电极刺激装置植入PD患者手术靶点,高频电刺激产生的电压和频率高于病变神经元产生的电压和频率,从而起到抑制作用。DBS优点是定位准确、损伤范围小、并发症少、安全性高和疗效持久等,缺点是费用昂贵。美国FDA已批准临床应用DBS治疗PD。

(4)立体定向放射治疗(γ-刀,X-刀):利用立体定向原理,用计算机精确计算靶点,一次大剂量窄束高能射线精确地聚焦破坏靶点,靶点外正常组织受剂量极小。射线包括60钴(60CO)产生的γ-射线(γ-刀)及直线加速器产生的X射线(X-刀)。适应证与立体定向毁损术相同,但疗效不如后者,副作用较多,目前不推荐使用。

4.细胞移植基因治疗 细胞移植是将自体肾上腺髓质或异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者纹状体,纠正DA递质缺乏,改善PD运动症状。酪氨酸羟化酶(TH)和神经营养因子基因治疗正在探索中,是有前景的新疗法。将外源TH基因通过exvivo或invivo途径导入动物或患者脑内,导入的基因经转录、翻译合成TH,促使形成DA。目前存在供体来源困难、远期疗效不肯定及免疫排斥等问题。

5.康复治疗 对患者进行语言、进食、行走及各种日常生活训练和指导,对改善生活质量十分重要。晚期卧床者应加强护理,减少并发症发生。康复包括语音语调训练,面肌锻炼,手部、四肢及躯干锻炼,松弛呼吸肌锻炼,步态及平衡锻炼,姿势恢复锻炼等。

物理治疗

重要的是要让病人尽可能保持各项活动.在疾病早期,病人应尽力完成各项日常活动.随着运动功能障碍的加重,正规的体疗与理疗有助于维持或重建躯体的调整能力,可使病人学会一些适应性的策略.由于疾病本身,治疗用药以及活动的减少都能造成便秘,病人应保持高纤维素的饮食与充分的进食.应用欧车前(子)(psyllium)与润湿性泻药(如多库酯钠)有助.  

中医治疗

本病的临床表现与中医学中“颤证”、“颤振”、“振掉”、“内风”、“痉病”等病证的描述相似。《素问.至真要大论》“诸风掉眩,皆属于肝,”是对本病的早期认识。其中“掉”即含有“震颤”之意。《华氏中藏经.论筋痹第三十七》说:“行步奔急,淫邪伤肝,肝失其气……则使人筋急而不能行步舒缓也。”所谓行走奔急,不能舒缓,恰如帕金森病的慌张步态。隋.巢元方撰《诸病源候论》,其在“风四肢拘挛不得屈伸候”、“五指筋挛不能屈伸候”中进一步解释了强直和姿势障碍的病机。唐.孙思邈《备急千金要方》中记载有“金牙酒”治疗“积年八风五痉,举身蝉曳,不得转侧,行步跛蹙,不能收摄”等病,这些特征很像帕金森病所出现的动作迟缓和步态障碍。金元.《儒门事亲》记载一病案:“新寨马叟,年五十九。……病大发,则手足颤掉,不能持物,食则令人代哺……。”根据病案所载,老年男性,病因不明,如以精神创伤为诱因,慢性进行性震颤伴随意运动障碍和忧郁色彩者,考虑为帕金森病的可能性最大。至明代,对颤证的认识进一步深化,这一时期的许多医家对颤证的病名、病因病机、辨证论治等方面均有较系统的论述。张景岳《类经.疾病类(一)》注:“掉,摇也。……,风主动摇,木之化也,故属于肝。”楼英医学纲目》提出邪实为患,风、火、痰致病观点。孙一奎尤为杰出,他在《赤水玄珠》中首次把震颤为主要临床表现的疾病统一命名为颤振证,强调颤振不能随意控制,指出:“颤振者,人病手足摇动,如抖擞之状,筋脉约束不住,而莫能任持,风之象也。”还对颤振的发病年龄和预后,也有科学论断,说:“此病壮年鲜有,中年以后乃有之,老年尤多,夫年老阴血不足,少水不能制肾火,极为难治。”王肯堂证治准绳》中总结出一套因人施治的治疗颤振的方剂,代表方是治老人虚颤的定振丸(天麻秦艽全蝎细辛熟地黄生地黄当归川芎芍药防风荆芥白术黄芪威灵仙)。迨至清代,张璐《张氏医通》系统总结前人的经验,结合个人临床实践,指出本证主要是风、火、痰、虚为患,同时还对颤证的相应脉象做了详细论述。高鼓峰《医宗己任编.颤振》说:“大抵气血俱虚,不能荣养筋骨,故为之振摇,而不能主持也。”强调气血亏虚是颤证的重要原因,并创造大补气血法治疗颤证,指出:“须大补气血,人参养荣汤或加味人参养荣汤主之。”此法沿用至今,仍为治疗颤证的有效方法之一。

从近20余年的文献报道中可以看出,中医学者对本病的认识尚未统一,1991年11月经第三届中华全国中医学会老年脑病学术研讨会上讨论、论证并通过了“中医老年颤证诊断和疗效评定标准”试行草案,确定统一病名为老年颤证,将本病的研究向客观化推进了一步。 

预后

PD是慢性进展性疾病,目前无根治方法,多数患者发病数年仍能继续工作,也可迅速发展致残。疾病晚期可因严重肌强直和全身僵硬,终至卧床不起。死因常为肺炎骨折并发症

帕金森病的预防

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迄今,帕金森病确切病因尚不十分清楚,因此,预防措施缺乏精确的针对性。但许多研究已证实,本文上述诸多危险因素与中脑黑质多巴胺神经元变性坏死存在着一定的因果关系,若能针对危险因素采取相应的预防措施,对预防帕金森病的发病和延缓病程进展肯定是有益的。

一级预防

(无病防病) 1、对有帕金森病家族史及有关基因携带者,有毒化学物品接触者,均应视为高危人群,须密切监护随访,定期体检,并加强健康教育,重视自我防护。

2、加大工农业生产环境保护的力度,减少有害气体、污水、污物的排放,对有害作业人员应加强劳动防护。

3、改善广大农村及城镇的饮水设施,保护水资源,减少河水、库水、塘水及井水的污染,保证广大人民群众能喝上安全卫生的饮用水

4、老年人慎用吩噻嗪类、利血平类及丁酰苯类药物。

5、重视老年病(高血压高血脂高血糖脑动脉硬化等)的防治,增强体质,延缓衰老,防止动脉粥样硬化,对预防帕金森病均能起到一定的积极作用。

二级预防

(早发现、早诊断、早治疗) 1、早期诊断。帕金森病的亚临床期长,若能即早开展临床前期诊断技术,如嗅觉机能障碍、PET扫描、线粒体DNA、多巴胺抗体脑脊液化学、电生理等检查,将亚临床期帕金森病尽早发现,采用神经保护剂(如维生素ESOD谷胱甘肽及谷胱甘肽过氧化物酶神经营养因子、塞利吉林)治疗,可能会延缓整个临床期的过程。

2、帕金森病早期,虽然黑质和纹状体神经细胞减少,但多巴胺分泌却代偿性增加,此时脑内多巴胺含量并未明显减少,称代偿期,一般不主张用药物治疗,可采用理疗、医疗体育、太极拳、水疗、按摩气功针灸等治疗,以维持日常一般工作和生活,尽量推迟抗震颤麻痹药物应用的时间。但也有人主张早期应用小剂量左旋多巴以减少并发症,这要因人而异,择优选用。  3、帕金森病失代偿期应使用药物治疗。

三级预防

(延缓病情发展、防止病残、改善生活质量) 1、积极进行非药物如理疗、体疗、针灸、按摩等及中西医药物或手术等综合治疗,以延缓病情发展。

2、重视心理疏导安抚和精神关爱,保证充足睡眠,避免情绪紧张激动,以减少肌震颤加重的诱发因素。

3、积极鼓励患者主动运动,如吃饭、穿衣、洗漱等。有语言障碍者,可对着镜子努力大声地练习发音。加强关节、肌力活动及劳作训练,尽可能保持肢体运动功能,注意防止摔跤及肢体畸形残废。

4、长期卧床者,应加强生活护理,注意清洁卫生,勤翻身拍背,防止坠积性肺炎褥疮感染等并发症,帕金森病大部分死于肺部或其他系统如泌尿系统等的感染。注意饮食营养,必要时给予鼻饲,保持大小便通畅。以不断增强体质,提高免疫功能,降低死亡率

研究历史

《震颤麻痹论文》1817年,英国一般科开业医师詹姆士.帕金森在一篇名为《震颤麻痹论文》的论文(Essay on the Shaking Palsy)中描述了这些症状:行动迟缓、肌肉僵直、四肢颤抖、步伐拖曳、忧郁及痴呆等。

1917年,维也纳医生冯伊考诺摩首次描述了流行性嗜眠性脑炎。

1918年-1926年间,大约1千500万人流行性嗜眠性脑炎,也通称睡病。这是一个重要的发现,因为生存的人当中,有约5百万人最终患上了帕金森氏症。

1960年,Enhringer及Horniewicz从帕金森氏症患者的脑部解剖发现,在基底核的多巴胺浓度有减少的现象。

1982年,继美国加州流行吸食海洛英成瘾之后,爆发出帕金森氏症的流行。

1984年Langston, Ballard及Burns发现合成出来的假海洛英(MPTP)有毒,会选择性的危害黑质脑细胞,使得多巴胺神经元的粒线体中毒死亡,并因此产生帕金森氏症。这类的患者情况接近最严重的帕金森氏症(手脚僵硬)。他们亦发现不论用吸食或注射海洛英,都形成MPTP毒素,甚至海洛英制造工厂或实验室所产生大量漂浮在空气中的物质,能透过呼吸系统进入人体而危害人体健康。另外一氧化碳中毒及重金属如镁中毒,亦可以破坏黑质脑细胞而产生帕金森氏症患者,亦有多发性大脑栓塞的病症,可能跟他们的基因遗传体质有关(Gary,Poirier,1991)。

1990年,Lindvall和他的工作队员将3~4个约8至9个星期大的胚胎中取出黑质体脑细胞并植入一个患有帕金森氏症的病人中。由于脑组织和免疫系统脑血管障壁隔离,因此捐赠细胞者不需和接受者有任何血源关系。5个月后,病人的黑核细胞生产了足够的多巴胺,这含量的多巴胺足够让病人自由行动。  

患上帕金森氏症的名人

邓小平

张光直

李尧棠(巴金)

弗朗西斯科.佛郎哥

阿道夫.希特勒

若望.保禄二世

穆罕默德.阿里

皮埃尔.特鲁多

萨尔瓦多.达利

凯瑟琳.赫本

比利.葛理翰

哈利.S.杜鲁门

道格拉斯.麦克阿瑟

米高.霍士(Michael J. Fox,好莱坞影星)

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